Les bactériophages : des virus pour combattre les infections

1. La découverte des bactériophages

Avant le début du XXème siècle il n’existait pas d’interventions thérapeutiques capables de combattre les infections bactériennes. Et pourtant des pistes nouvelles avaient été ouvertes mais pas exploitées. Nous avons déjà relaté la découverte de l’activité antibiotique de Penicillium glaucum par Ernest Duchesne en 1897.

Hommage à Ernest DUCHESNE (1874-1912)

17 décembre 1897- 17 décembre 2025 Pratiquement personne, en France, ne connaît Ernest Duchesne, médecin militaire français, né le 30 mai 1874 à Paris et décédé le 30 avril 1912 à l’hôpital des armées d’Amélie-les-Bains (où un square porte son nom) des suites d’une infection de tuberculose,

Jean-Claude MullerAdmin

A ce stade il est également pertinent de citer qu’en 1896, le bactériologiste anglais Ernest Hankin avait noté que les eaux de la Jumna et du Gange, en Inde, possédaient un pouvoir bactéricide capable de limiter les épidémies de choléra, sans qu’il puisse identifier l’agent responsable. Il aura fallu attendre la Première Guerre Mondiale pour que le mystère soit partiellement élucidé par deux chercheurs travaillant indépendamment : l’Anglais Frederick Twort en 1915, puis le Franço-Canadien Félix d’Hérelle en 1917. Twort observa dans ses cultures de bactéries des zones de lyse (de destruction) et émit l’hypothèse de l'existence d’un « ultra-microscopic virus ». Mais c’est à Félix d’Hérelle, microbiologiste à l’Institut Pasteur, que l’on doit la caractérisation et la dénomination de l’agent viral. En étudiant des échantillons de patients atteints de dysenterie, il mit en évidence un « microbe invisible » capable de détruire les bactéries et le baptisa « bactériophage », littéralement « mangeur de bactéries ». Ce n’est toutefois qu’en 1940, avec l’avènement du microscope électronique, que les premiers bactériophages seront directement observés, confirmant leur nature virale.

2. L’utilité initiale : l’essor de la phagothérapie

Dès sa découverte, Félix d’Hérelle comprit le potentiel médical des bactériophages. En 1919, il soigna avec succès un premier patient atteint de dysenterie en utilisant des phages : la phagothérapie était née. Rapidement, cette approche thérapeutique se diffusa dans le monde entier. Les bactériophages seront utilisés pour combattre des maladies infectieuses majeures comme la peste en Égypte, le choléra en Inde ou encore des infections cutanées et digestives.

Durant les années 1920 et 1930, la phagothérapie connut un véritable engouement. Des laboratoires de production de bactériophages furent créés, notamment à Paris par d'Hérelle lui-même et des traitements seront commercialisés par des compagnies pharmaceutiques comme Eli Lilly aux États-Unis. Dans certains pays, comme en Géorgie (à l’Institut Eliava de Tbilissi, fondé en 1923 par Félix d’Hérelle) ou en Pologne (Institut Hirszfeld de Wroclaw, 1961), la pratique se structura durablement et se poursuit encore de nos jours.

Cependant, cette utilisation précoce resta trop empirique. Les préparations de phages manquaient de standardisation, leur spectre d’action était mal compris et les résultats parfois variables, nourrirent des controverses et même des polémiques scientifiques. L’arrivée des antibiotiques au début des années 1940 précipitera leur déclin

3. Mécanisme d’action : comment un bactériophage tue une bactérie

Les « phages » ou mieux dit les bactériophages sont des virus spécialisés dans l’infection des bactéries. Leur structure typique comprend une tête (capside) renfermant le matériel génétique (ADN ou ARN) et une queue munie de fibres permettant la reconnaissance de la bactérie hôte (image)

Le cycle lytique

Le mécanisme d’action le plus exploité en thérapie est le cycle lytique, qui conduit à la destruction rapide de la bactérie. Il se déroule en plusieurs étapes :

1. Adsorption : le bactériophage reconnaît et se fixe à des récepteurs spécifiques situés à la surface de la bactérie (lipopolysaccharides, protéines membranaires, etc.) via ses fibres caudales.
2. Injection du génome : la queue du phage se contracte, perfore la paroi bactérienne et injecte l’ADN viral dans le cytoplasme de l’hôte.
3. Réplication et assemblage : l’ADN viral détourne la machinerie cellulaire de la bactérie pour produire de nouveaux composants viraux (protéines de structure, génome) et assembler des centaines de nouvelles particules virales.
4. Lyse et libération : des protéines virales (holine et endolysine) dégradent la membrane et la paroi bactérienne, provoquant l’éclatement de la cellule et la libération des nouveaux phages, prêts à infecter d’autres bactéries.

Ce cycle complet peut durer moins de 30 minutes dans des conditions optimales, comme pour le bactériophage T4 infectant Escherichia coli (photo ci-dessous).

Le cycle lysogénique

Certains bactériophages, dits « tempérés », adoptent une stratégie différente : le cycle lysogénique. Leur génome s’intègre dans le chromosome bactérien sous forme de prophage et se réplique avec lui lors des divisions cellulaires, sans tuer immédiatement l’hôte. Sous l’effet d’un stress (UV, carences, agents chimiques), le prophage peut s’exciser et basculer vers un cycle lytique.

Récemment la montée de l’antibiorésistance a ravivé l’intérêt pour la phagothérapie et, en juillet 2016, Laurent Debarbieux de l’Institut Pasteur à Paris et Rob Lavigne de l’Université Catholique de Louvain, en Belgique, ont décrypté pour la première fois les mécanismes génétiques et métaboliques qui sous-tendent l’action des bactériophages.

Bactériophages sur la bactérie Escherichia coli © Institut Pasteur

Spécificité des phages

Une propriété singulière des phages est qu’ils ont une étroite spécificité d’espèce, c’est-à-dire qu’ils n’attaquent qu’une espèce bactérienne précise et souvent même que quelques représentants d’une espèce particulière. Autrement dit leur spectre est très étroit contrairement à certains antibiotiques actuels et qu’il est nécessaire au préalable à tout traitement d’identifier la bactérie responsable de l’infection. Seule la connaissance précise de la bactérie permet de chercher et de trouver les phages qui auront l’activité biologique requise. La piètre qualité des cultures de bactériophages proposées dès le départ a constitué un handicap majeur pour le développement de la phagothérapie.

4. Le déclin et le renouveau actuel

Le déclin face aux antibiotiques

À partir des années 1940, la découverte et la production massive de la pénicilline puis d’autres antibiotiques marquent un tournant. Ces molécules, plus simples à fabriquer, à standardiser et à administrer, offrent une efficacité spectaculaire contre un large spectre de bactéries. La phagothérapie, jugée complexe, empirique et peu reproductible, tomba progressivement en désuétude dans les pays occidentaux. En France, elle n’était plus autorisée en routine et seuls quelques instituts spécialisés à l’étranger (Géorgie, Pologne, Russie) continuent de la pratiquer avec succès.

Le renouveau face à l’antibiorésistance

Depuis les années 2000, la situation a radicalement changé. La surconsommation et le mésusage des antibiotiques ont conduit à l’émergence de bactéries multirésistantes, responsables de millions de décès chaque année dans le monde, surtout par des infections nosocomiales. Face à cette crise, les bactériophages suscitent à nouveau un regain d’intérêt majeur pour plusieurs raisons :

• Spécificité : contrairement aux antibiotiques à large spectre qui perturbent le microbiote, les phages ciblent une espèce, voire une souche bactérienne précise, épargnant les bactéries bénéfiques.
• Auto-amplification : une fois administrés, les phages se multiplient localement tant qu’ils trouvent leur hôte, ce qui peut permettre des doses plus faibles et une action prolongée
• Efficacité contre les biofilms : certains phages produisent des enzymes (dépolymerases) capables de dégrader les biofilms bactériens, structures protectrices qui rendent les bactéries résistantes aux antibiotiques

Les défis actuels

Malgré ce potentiel, plusieurs obstacles freinent toujours la généralisation de la phagothérapie :

• Réglementation : les bactériophages ne rentrent pas facilement dans les cadres réglementaires classiques des médicaments, car ce sont des « agents vivants et évolutifs. »
• Personnalisation : l’efficacité dépend d’un appariement précis entre le phage et la souche bactérienne du patient, ce qui nécessite des tests préalables et complique la production à grande échelle.
• Manque d’essais cliniques : peu d’études récentes et  randomisées de grande ampleur ont été menées, ce qui limite la reconnaissance par de nombreuses autorités de santé.

En France, quelques patients en impasse thérapeutique ont bénéficié de traitements par bactériophages via des autorisations temporaires d’utilisation (ATU), notamment pour des infections ostéo-articulaires ou des brûlures infectées. La start-up Pherecydes Pharma devenue Phaxiam Therapeutics après sa fusion avec Erytech a conduit des essais cliniques (études PhagoBurn, PHOSA, PneumoPhage) pour évaluer l’efficacité de cocktails de phages contre des pathogènes comme Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus. Les essais ont été arrêtés lorsque la société a été mise en liquidation judiciaire le 11 juin 2025.

Perspectives

Le renouveau des bactériophages ne se limite pas à la médecine humaine. Ils sont également explorés en agriculture (protection des cultures contre les maladies bactériennes), en industrie agroalimentaire (décontamination des surfaces et des aliments) et en recherche fondamentale (outils de biologie moléculaire, technique du phage display ayant valu le prix Nobel de chimie à l’Américain George Smith et au Britannique Gregory Winter en 2018)

Aujourd’hui, les bactériophages incarnent à nouveau une promesse : celle d’une médecine plus précise, capable de s’adapter à l’évolution des bactéries dans la course aux armements microbiologiques. Leur avenir dépendra de la capacité à standardiser leur production, à mener des essais cliniques robustes et à adapter les cadres réglementaires à cette thérapie millénaire redécouverte. 

Dernière Minute

Le 28 mai 2026, les Hospices Civils de Lyon (HCL) ont reçu l’autorisation de fabrication de Matière Première à Usage Pharmaceutique (MPUP) pour des phages thérapeutiques, délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). C’est la première fois qu’une structure publique obtient une autorisation de ce type dans le monde. Elle va permettre au CHU de Lyon de produire et distribuer des phages conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) sous la forme de lots de centaines de flacons et de les utiliser chez l’humain.

L’un des premiers patients soignés par phagothérapie aux HCL souffrait d’une infection ostéo-articulaire chronique sur une prothèse de genou, due à un staphylocoque doré, traitée sans succès par les antibiotiques depuis de longues années. La seule perspective était une amputation transfémorale, avant qu’il puisse finalement bénéficier d’un traitement local intra-articulaire par des phages thérapeutiques. Un mois plus tard, le patient ressortait du service d’orthopédie de l’hôpital de la Croix Rousse sur ses deux jambes.

« L’objectif à court terme est de créer un établissement français des phages thérapeutiques, qui permettrait de produire à Lyon des phages que nous pourrions distribuer partout en France. Depuis, une centaine de patients ont été traités. Il s’agit d’utilisations dites « compassionnelles », pour des patients en impasse thérapeutique pour lesquels aucune autre alternative n’est disponible », selon le Professeur Frédéric Laurent à l'Institut des Agents Infectieux aux HCL.

Références consultées :

• Sainclair Lewis, La vie de Félix d’Herelle, Arrosmith, 1925 ; New York, Harcourt & Brace
• Institut Pasteur, Félix d’Hérelle, découvreur des bactériophages.
• Alain Dublanchet, Des virus pour combattre les infections.  Favre 2009
• Fighting infection with phage therapy, MedNous November/December 2014 issue.
• PLos genetics, 5 juillet 2015
• Futura Sciences, Félix d’Hérelle découvrait les bactériophages il y a 100 ans, 2017.
• Marie Gontier Ramette, Les bactériophages, de leur découverte à leurs utilisations, Planet-Vie (ENS), 2021.
• CEA, Comment un bactériophage infecte une bactérie, 2023.

La Baule, le 31 juillet 2026

^{This document has been prepared by Jean-Claude Muller and is provided for information purposes only. The information contained herein has been obtained from sources believed to be reliable but is not warranted to be accurate or complete. The views presented are those of the author at the time of writing and are subject to change. Jean-Claude Muller has no obligation to update these opinions or the information presented.}